Супрастинекс (левоцетиризин) – инновационный ан�
Суббота, 10.12.2016, 07:57
Приветствую Вас Гость | RSS
Главная | Регистрация | Вход
Мини-чат
200
Статистика

Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0
Форма входа
Поиск
Календарь
«  Апрель 2013  »
ПнВтСрЧтПтСбВс
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
2930
Архив записей
Друзья сайта
  • Официальный блог
  • Сообщество uCoz
  • FAQ по системе
  • Инструкции для uCoz
  • Главная » 2013 » Апрель » 10 » Супрастинекс (левоцетиризин) – инновационный ан�
    17:20
     

    Супрастинекс (левоцетиризин) – инновационный ан�

    Супрастинекс (левоцетиризин) – инновационный антигистаминный препарат для лечения аллергических заболеваний

    336

    Васильева О.С.

    В течение последних лет отмечен существенный рост частоты и выраженности аллергических заболеваний. В настоящее время они диагностируются более чем у 20% населения. Около 10% лиц имеют хронические болезни аллергического генеза. Помимо этого, ежегодно в разных регионах России от 12,7 до 28,5% лиц обращаются за медицинской помощью по поводу сезонных аллергических реакций: острого ринита, конъюнктивита, крапивницы и ангионевротического отека. Довольно типичными стали случаи развития острых гиперчувствительных реакций (в том числе анафилаксии), вызванных лекарственными препаратами, пищевыми продуктами, бытовыми моющими средствами, парфюмерной и косметической продукцией [1]. Во многом это объясняется ухудшением экологической ситуации, загрязнением окружающей среды техногенными и бытовыми отходами, увеличением концентрации озона в воздухе, изменением образа жизни людей (характер питания, широкое использование синтетических материалов, химических и биологически активных веществ и др.).
    Одними из наиболее распространенных аллергических заболеваний являются аллергический ринит и крапивница. В структуре аллергопатологии риниты составляют 60–70%, крапивница – 15–18,5%, по данным разных исследований [1–3]. Аллергические заболевания служат причиной снижения качества жизни пациентов и наносят большой социально–экономический ущерб: прямые затраты на лечение больных аллергическим ринитом в Европе достигают 1,5–2,0 млрд евро в год. Чрезвычайно важным является то, что различные аллергические заболевания ассоциируют друг с другом, утяжеляя состояние больного. Так, аллергический ринит часто сопутствует бронхиальной астме, способствует развитию синуситов, отитов, инфекции дыхательных путей или взаимообусловливает их [3–5].
    Научные прогнозы ученых разных стран свидетельствуют о дальнейшем повышении уровня заболеваемости аллергическими болезнями, что делает особенно важными задачи поиска эффективных и безопасных средств для их лечения.
    Патогенез аллергических
    заболеваний
    Аллергический ответ представляет собой цепь сложных событий, которая включает в себя дегрануляцию тучных клеток, активацию Т–лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, накопление в тканях эозинофилов, базофилов, а также синтез и высвобождение хемокинов. В развитии гиперчувствительной реакции значительную роль играют медиаторы различной химической структуры – биогенные амины (гистамин, серотонин), лейкотриены, простагландины, кинины, хемотаксические факторы, катионные белки и др. [1,5,6].
    Накопление и секреция медиаторов клетками провоспалительного ряда способствуют появлению аллергии. Ключевую роль в развитии анафилаксии, риноконъюнктивита и крапивницы играют медиаторы тучных клеток. Их участие наряду с другими клетками определяет раннюю, а затем и позднюю фазы аллергической реакции [4].
    Запуск гиперчувствительной реакции происходит в результате взаимодействия аллергенов (АГ) с антителами (АТ), относящимися к IgE, на тучных клетках соединительной ткани и базофилах с последующим высвобождением гистамина, метаболитов арахидоновой кислоты, фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов [6–8].
    В механизме всех аллергических реакций принимает участие гистамин – основной медиатор, ответственный за развитие гиперчувствительности немедленного типа, характерного для большинства аллергических заболеваний (рис. 1). Тучные клетки высвобождают гистамин во время ранней фазы аллергической реакции, а базофилы – во время поздней фазы, примерно через 6–8 ч [8,9].
    Проявление классических аллергических симптомов (высыпания на коже, зуд, ринорея, бронхоспазм, расширение сосудов) связано с физиологическими эффектами гистамина, опосредованными через Н1–рецепторы.
    Гистамин (бета–имидазолилэтиламин) синтезировали впервые Виндаус и Фогт в 1907 г. Название отражает преимущественно тканевую локализацию этого медиатора («гист» – относящийся к тканям) [1–3]. Участие гистамина в анафилактических реакциях впервые продемонстрировали в 1910 г. Дейл и Лейдлоу, описавшие развитие выраженного бронхоспазма и расширение сосудов при внутривенном введении препарата. В последующем гистамин был охарактеризован как преформированный медиатор, депонированный в цитоплазматических гранулах тканевых клеток и циркулирующих базофилов [5,6].
    Первый антигистаминный препарат, обладающий одновременно и адреноблокирующими свойствами, был синтезирован в 1937 г. В 1942 г. были получены эффективные Н1–антагонисты, многие из которых активно используются и сейчас [1,7].
    В 1970–е гг. было замечено, что реализация различных эффектов гистамина происходит через определенные типы рецепторов, которые были обозначены как Н1, Н2, Н3. Позже были идентифицированы и Н4–рецепторы. Все эти клеточно–поверхностные рецепторы сопряжены с G–белками (GPCR). Из всех 4–х типов рецепторов гистамина особый интерес представляют Н1–рецепторы – как несущие ответственность за развитие ранней и поздней (отсроченной) фазы аллергического ответа [3,5,6].
    В настоящее время антагонисты гистаминовых рецепторов представляют собой гетерогенную группу препаратов, различающихся по структуре, фармакокинетике и фармакодинамике.
    Структура Н1–антагонистов существенно отличается от структуры гистамина. Если молекула гистамина представляет собой имидазольное гетероциклическое кольцо, связанное с этиламиновой группой, то Н1–антагонисты построены из одного либо двух гетероциклических или ароматических колец, соединенных через атом сцепления (азот, кислород или углерод). Атом сцепления важен как компонент структурного различия между группами этих препаратов, тогда как количество алкильных замещений и колец определяет их липофильность [8–10].
    Антигистаминные препараты I поколения быстро абсорбируются как при пероральном, так и при внутривенном применении, достигая пиковой концентрации через 2–3 ч. Фармакологические эффекты проявляются в течение 30 мин. после приема. Для препаратов этой группы характерны большой объем распределения, низкий клиренс, метаболическая трансформация через гидроксилирование системой цитохрома CYР–450 в гепатоцитах [6,7,9]. Экскреция осуществляется с мочой в течение 24 ч после приема. Липофильная природа Н1–антагонистов I поколения способствует прохождению плацентарного (ПБ) и гематоэнцефалического барьеров (ГЭБ). С проникновением в ЦНС связано большинство побочных эффектов: седативное действие, нарушение координации движений, снижение концентрации внимания.
    К побочным эффектам также относится блокада М–холинорецепторов, мускариновых и ряда других рецепторов. Наряду с этим препараты I поколения оказывают местноанестезирующее, анальгезирующее действие, кардиотоксический эффект, удлиняя рефрактерный период деятельности миокарда [9,11].
    Появление неседативных Н1–антагонистов II поколения, в большинстве своем производных классических антигистаминных препаратов, существенно изменило фармакотерапевтические подходы к лечению аллергических заболеваний. Активно развивающаяся в последние годы фармакоэпидемиология своим происхождением также обязана постмаркетинговому изучению новых Н1–антагонистов. Глубокий анализ побочных эффектов ряда препаратов послужил основой для разработки стратегии и тактики последующих исследований по мониторингу профиля безопасности новых лекарственных средств в различных клинических ситуациях [8,10].
    Структурные и фармакокинетические характеристики антигистаминных средств II поколения способствуют снижению вероятности побочных эффектов, а следовательно, и лучшей переносимости их больными [5,6,11]. Указанные препараты обладают более высокой селективностью в отношении Н1–гистаминовых рецепторов, особенно в сравнении с холинергическими рецепторами. Они более липофобны, поэтому в меньшей степени проникают через ГЭБ и оказывают слабый седативный эффект.
    В терапевтических дозах антигистаминные средства II поколения не влияют на память, внимание, скорость реакций, координацию движений. Действуют в течение 24 ч, но их с осторожностью назначают пациентам пожилого возраста, а также лицам с почечной и печеночной недостаточностью. Существенным недостатком отдельных препаратов этой группы (терфенадин и астемизол) является блокирование ионных каналов, контролирующих реполяризацию миокарда, что приводит к нарушению сердечного ритма [8,9].
    Отличием препаратов II поколения является то, что они действуют не как простые конкурентные антагонисты гистаминовых рецепторов. Их связывание и диссоциация происходят медленно и неконкурентным способом. Высокие концентрации гистамина не вытесняют препарат из связанного с рецептором состояния. В связи с этим образовавшийся лиганд–рецепторный комплекс медленно диссоциирует, обеспечивая более продолжительное действие препарата. Н1–антагонисты II поколения оказывают выраженное угнетающее действие на развитие воспалительной реакции, подавляя отек и гиперемию. Они не связываются с другими типами гистаминовых рецепторов [10,11].
    Радикальным усовершенствованием антигистаминных средств явилось синтезирование новых препаратов на основе фармакологически активных метаболитов ранее созданных антагонистов Н1–рецепторов. Так в 1987 г. на основе метаболита Н1–антагониста I поколения гидроксизина был синтезирован цетиризин [5,7].
    Химическая структура препарата отличается наличием гидроксильной группы, благодаря которой резко снижается способность молекулы проникать через ГЭБ и оказывать воздействие на центральные гистаминовые рецепторы. Цетиризин характеризуется быстрым наступлением клинического эффекта, что связано с подавлением функции эозинофилов, отсроченным выбросом гистамина и простагландина D2. Цетиризин стал первым среди антигистаминных препаратов – естественных метаболитов, который был допущен к применению у детей с 6 мес. для лечения круглогодичного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы.
    На протяжении ряда лет было известно, что цетиризин – это рацемическая смесь 2–х изомеров – левоцетиризина и декстропетиризина. Лишь в 2001 г. удалось применить технологию, позволившую разделить энантиомеры цетиризина [1,5,11].
    Левовращающим энантиомером, или активным изомером рацемата, явился селективный антагонист Н1–рецепторов – левоцетиризин. Доказано, что в организме человека левоцетиризин не подвергается инверсии, то есть не происходит образования декстроцетиризина, что указывает на стабильность вещества. При проведении исследований отмечена высокая аффинность препарата к Н1–рецепторам. Наиболее филогенетически близким к Н1–рецептору (в группе рецепторов, связанных с G–протеином) является М–холинорецептор, связывание с которым обусловливает появление нежелательных антихолинергических эффектов (сухость во рту, нарушение зрения, задержка мочи, тахикардия) у ряда антигистаминных препаратов I поколения [12,13].
    Небольшой объем распределения левоцетиризина в организме (0,4 л/кг) обеспечивает более высокую безопасность препарата вследствие меньшего пассажа через ГЭБ и низкого связывания с мозговыми рецепторами. Препарат обнаруживается в тканях только там, где это необходимо – на клеточной мембране, он не проникает внутрь клетки [14].
    По параметрам фармакокинетики левоцетиризин практически превосходит все другие гистаминоблокаторы. Доказаны его быстрая абсорбция, высокая биодоступность, минимальный метаболизм, отсутствие взаимодействия с изоферментами системы цитохрома CYP–450. В связи с этим у него нет конкурентного лекарственного взаимодействия, что дает возможность сочетать его с антибиотиками, противогрибковыми и другими лекарственными средствами, а также применять у пациентов с патологией печени [6,8,11].
    Левоцетиризин быстро всасывается в кишечнике, достигая максимальной концентрации в плазме через 0,5–1 ч после приема. Из кишечника препарат транспортируется в печень, а оттуда – в кровоток. Представляя собой конечный метаболит, левоцетиризин не проходит печеночный метаболизм для активации. Антигистаминная активность препарата была продемонстрирована в исследованиях ингибирования гистаминоиндуцированных реакций: уртикарной сыпи, эритемы, вазодилатации, экссудации, стимуляции кашлевых рецепторов и вагусных афферентных волокон, экспрессии молекул межклеточной адгезии. Активность левоцетиризина также была показана в избирательном подавлении патофизиологических и клинических эффектов, реализуемых через Н4–рецепторы: зуд, выброс цитокинов, эйкозаноидов, хемотаксис лейкоцитов и дендритных клеток [12–15].
    Избирательность левоцетиризина в отношении Н1–гистаминовых рецепторов вдвое выше, чем у цетиризина, и в 600 раз превышает таковую к другим рецепторам и ионным каналам, близким по структуре (Н2–, Н3–, a– и b–адренорецепторам, 5НТ1А и 5НТ2В, дофамина D2, аденозина А1 и мускариновым рецепторам). Благодаря этим свойствам его антихолинергическое и антисеротониновое действие сводятся к минимуму.
    В результате базальной и стимулированной гистамином активности Н1–рецептора повышается активность внутриклеточного фактора транскрипции ряда провоспалительных цитокинов и молекул адгезии (фактора NF–kB). Так, гистамин при взаимодействии с гистаминовым рецептором 1–го типа повышает активность фактора NF–kB в 8 раз, а левоцетиризин тормозит его активность и блокирует реакцию на контакт с гистамином, и, следовательно, угнетает секрецию медиаторов аллергического воспаления. Этот механизм лежит в основе уменьшения симптомов аллергических заболеваний и, в частности, бронхиальной астмы [16–18].
    Проведено множество клинических испытаний, в которых показано, что левоцетиризин превосходит другие антигистаминные препараты по длительности и выраженности ингибирования аллергических реакций. Отмечено его положительное влияние на течение ринита, крапивницы, дерматозов, конъюнктивита [4,6–9,12,13]. Во всех контролируемых исследованиях подтверждены высокий терапевтический эффект и безопасность этого препарата при лечении больных с ринитом, крапивницей, дерматозами, конъюнктивитом. Курсы лечения составляли от 2–8 нед. до 6 мес.
    Так, в Бельгии в исследовании с участием 1290 пациентов с сезонным аллергическим ринитом, не поддающимся стандартной терапии, было показано, что прием левоцетиризина в количестве 5 мг 1 раз/сут. в течение 4–х нед. эффективнее ранее применявшихся лекарственных средств [10].
    Исследованиями, проведенными в 5 странах Европы, с включением 551 пациента с аллергическим ринитом, сенсибилизированного к пыльце трав и домашней пыли, было установлено, что левоцетиризин обладает высокой клинической эффективностью, улучшает качество жизни. Результаты лечения продемонстрировали достоверное снижение интенсивности симптомов воспаления как верхних, так и нижних дыхательных путей по сравнению с группой плацебо [12,13].
    Помимо основного, антигистаминного действия левоцетиризин оказывал благоприятное влияние на общее состояние, настроение и самочувствие пациентов. Купировался болевой синдром, что давало возможность больным возобновить физическую активность. Положительная клиническая динамика сохранялась длительное время после отмены препарата [15].
    Большинство клиницистов особо подчеркивают терапевтическую эффективность левоцетиризина в лечении аллергического ринита – сезонного и круглогодичного. Положительное действие препарата проявлялось по отношению не только к назальным симптомам, но и к глазным, что было подтверждено в российском многоцентровом открытом несравнительном исследовании. С позиции фармакоэкономики было доказано, что стоимость длительного лечения левоцетиризином больных персистирующим ринитом обходится в 2,3 раза дешевле по сравнению с использованием комбинации традиционных препаратов [4,6,9,10].
    Антигистаминные препараты последнего поколения, условно названного третьим, обладают некоторыми значимыми дополнительными противоаллергическими эффектами: они уменьшают экспрессию молекул адгезии (ICAM–1) и подавляют индуцированное эозинофилами выделение ИЛ–8, ГМ–КСФ и sICAM–1 из эпителиальных клеток, снижают выраженность аллерген–индуцированного бронхоспазма, уменьшают явления бронхиальной гиперреактивности. Их применение более оправдано при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний, в генезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления [6,8,9]. Таким образом, антигистаминные средства III поколения существенно расширяют не только возможности лечения аллергии, но и позволяют предупредить хронизацию заболевания, выполняя одновременно профилактическую роль.
    Представителем их является Супрастинекс (левоцетиризин) – инновационный препарат компании «Эгис» (Венгрия), который появился в России весной 2011 г. Новейшее лекарственное средство обладает всеми положительными свойствами своих предшественников. Супрастинекс, по заключениям известных и опытных аллергологов и иммунологов, «... идет в ногу со временем, отвечая всем требованиям, предъявляемым к антигистаминным препаратам последнего поколения» [19].
    Супрастинекс начинает действовать уже через 12 мин. после приема внутрь, причем независимо от времени суток, состава и времени приема пищи. Для устранения всех симптомов аллергии достаточно 1 таблетки соответствующей дозировки (5 мг) в сутки. Препарат эффективен как на ранней стадии аллергической реакции, так и на поздней. Кроме того, действующее вещество – левоцетиризин – оказывает одновременно и противовоспалительное действие, что позволяет использовать Супрастинекс в терапии аллергозов различного происхождения. Он не вызывает сонливости и показан для продолжительного лечения гиперчувствительных реакций, не препятствуя выполнению физической и умственной работы, вождению автотранспорта, занятиям спортом, ведению обычного образа жизни.
    Положительные свойства Супрастинекса отмечены при лечении больных аллергическим ринитом, от которого страдают от 10 до 30% взрослых и около 40% детей. Супрастинекс является наиболее эффективным и безопасным в терапии сезонного и круглогодичного (экссудативного и обструктивного) ринита, облегчая носовое дыхание и снимая воспалительные проявления.
    Благодаря доказанной безопасности действия Супрастинекс открывает новые возможности в назначении его лицам всех возрастов, независимо от сопутствующих заболеваний, в первую очередь печени и почек, сердечно–сосудистой патологии. Показано его назначение и детям с 2–летнего возраста с высоким риском развития атопии.
    Cупрастинекс продолжает традиции антигистаминных лекарственных средств венгерского фармацевтического завода «Эгис» – производителя хорошо известного и всесторонне изученного препарата I поколения – супрастина. При значительной экономичности Супрастинекс полностью биоэквивалентен оригинальному препарату по всем основным фармакокинетическим характеристикам. Это доказано рандомизированным двойным перекрестным исследованием, выполненным в соответствии с международными нормами клинических исследований (GCP), национальными регуляторными требованиями и принципами, определенными в Хельсинкской декларации [20].
    Фармакокинетика Супрастинекса носит линейный характер. Препарат быстро всасывается при приеме внутрь. Прием пищи не оказывает влияния на полноту всасывания, но снижает его скорость. Биодоступность достигает 100%. Время достижения максимальной концентрации (ТСmax) – около 0,9 ч, максимальная концентрация (Сmax) – 207 нг/мл. Объем распределения составляет 0,4 л/кг. Связь с белками – 90%. Менее 14% препарата метаболизируется в печени путем О–дезалкирования с образованием фармакологически неактивного метаболита. Период полувыделения (Т1/2) составляет от 7 до 10 ч. Общий клиренс – около 0,63 мл/мин/кг. Полностью Супрастинекс выводится из организма в течение 96 ч, в основном (85%) почками.
    Показания к назначению:
    • острый атопический конъюнктивит;
    • вазомоторный и аллергический ринит – сезонный и круглогодичный (экссудативный, обструктивный);
    • атопический дерматит;
    • зуд;
    • другие дерматозы;
    • крапивница (в том числе идиопатическая);
    • ангионевротический отек.
    Перечень показаний свидетельствует о широком спектре действия Супрастинекса, его терапевтической эффективности и безопасности. В настоящее время готовится особая форма препарата (в виде капель для приема внутрь) специально для лечения детей, достигших 2–летнего возраста.
    Приведенные сведения о новом эффективном противоаллергическом средстве свидетельствуют о значительном прогрессе в создании антигистаминных препаратов. Это вселяет веру в то, что поступательное развитие фармакологии позволит адекватно ответить на вызовы болезней цивилизации и, в частности, на неуклонный рост и утяжеление течения аллергических болезней.

    Рис. 1. Общий механизм развития аллергической реакции немедленного типа, имеющий две фазы: раннюю фазу реакции, или классический путь (I), и позднюю фазу реакции (II)

    Литература
    1. Паттерсон Р., Греммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни – диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР–Медицина, 2000. С. 74–88.
    2. Хаитов Р.М., Пинегин В.Б., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: ВНИРО, 1995. С. 178–207.
    3. Ильина Н.И., Польнер С.А. Круглогодичный аллергический ринит // Consilium Medicum. 2001. Т. 3. № 8. С. 384–393.
    4. Гуров А.В. Современные возможности диагностики и лечения аллергического ринита // РМЖ. 2008. Т. 16. № 2. С. 103–105.
    5. Гущин И.С. Разнообразие противоаллергического действия цетиризина // Рос. аллергол. журн. 2006. № 4. C. 33–44.
    6. Курбачева О.М., Ильина Н.И., Сидоренко И.В., Захаржевская Т.В. и соавт. Современные антигистаминные препараты в лечении персистирующего аллергического ринита // Consilium Medicum. Т. 10. № 3. С. 104–106.
    7. Коган Б.Г.Сравнительная оценка эффективности применения АГП 1 и 3 поколений в комплексной терапии атопического дерматита // Вересень. 2009. № 18 (223). С. 47–49.
    8. Купельская Н.А., Лучшева Ю.В. Аллергический ринит. Современная терапия // Справочник поликлинического врача. 2008. № 6. С. 34–38.
    9. Попов Т.А., Думитреску Д., Бочварова А. и соавт. Сравнение результатов действия препаратов левоцетиризина и дезлоратадина на гистамин–индуцированную кожную реакцию в виде аллергической папулы и гиперемии в условиях in vivo // Рос. аллергол. журн. 2008. № 2. С. 73–77.
    10. Abramovits W., Gupta A. Xyzal (levocetirizine dihydrochloride) // Skinmed. 2008, Mar–Apr. Vol. 7 (2). P. 84–85.
    11. Chen C. Physicochemical, pharmacological and pharmacokinetic properties of the zwitterionic antihistamines cetirizine and levocetirizine // Curr Med Chem. 2008. Vol. 15 (21). P. 2173–2191.
    12. Klimek L. Levocetirizine: from scientific evidence to a potent modern–day treatment of today’s allergic patients // Drugs Today (Barc). 2009. Mar. Vol. 45 (3). P. 213–225.
    13. Strolin M. et al. Absorption, distribution, metabolism and excretion of levocetirizine, the R enantiomer of cetirizine, in healthy volunteers // Eur J Clin Pharmacol. 2001. Vol. 57. P. 571–582.
    14. Leurs R., Church M. K., Taglialatela M. H1–antihistamines: inverse agonism, anti–inflammatory actions and cardiac effects // Clin Exp Allergy. 2002. Vol. 32. P. 489–498.
    15. Hasala H., Janka–Junttila M., Moilanen E., Kankaanranta H. Levocetirizine and cytokine production and apoptosis of human eosinophils // Allergy Asthma Proc. 2007, Sep–Oct. Vol. 28 (5). P. 582–591.
    16. Shih M.Y., Hsu J.Y., Weng Y.S., Fu L.S. Influence of cetirizine and levocetirizine on two cytokines secretion in human airwy epithelial cells // Allergy Asthma Proc. 2008 Sep–Oct. Vol. 29 (5). P. 480–485.
    17. Simons F.E., Simons K.J. Clinical pharmacology of H1–antihistamines // Clin Allergy Immunol. 2002. Vol. 17. Р. 141–178.
    18. Herrlinger C., Klotz U. Drug metabolism and drug interactions in
    the elderly // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001. Vol. 15. Р. 897–918.
    19. Супрастинекс – новый АГП от компании «ЭГИС»: Материалы конференции, посвященной выходу препарата. Москва, 20 марта 2011 г. mdtube.ru/ meeting/75
    20. Антигистаминные препараты последнего поколения: Материалы конференции. Москва, 21 марта 2011 г. Пресс–релиз. smi2. ru/ PRESSTO_ Public_ Communic.

    Ключевые слова статьи: аллергических, левоцетиризин, Супрастинекс, лечения, заболеваний

    Просмотров: 122 | Добавил: mquagand | Рейтинг: 0.0/0
    Всего комментариев: 0
    Copyright MyCorp © 2016Бесплатный конструктор сайтов - uCoz