windows-1251
Фармацевтическая промышленностьДокумент из ИПС "Кодекс"
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
Keith D. Tait
--------------------------------------------------------------------------------
Определения
Эти термины часто используются в фармацевтической промышленности:
Биологические вещества - это бактериологические и вирусные вакцины, антигены, антитоксины и аналогичные продукты, сыворотки, плазмы и другие производные крови для терапевтической защиты или лечения людей и животных.
Вещества без дозировки - это активные лекарственные вещества, используемые для производства продуктов, имеющих специальную дозировку, переработанный лекарственный корм для животных или предписываемые сложные медицинские препараты.
Вещества для диагностики помогают проводить диагностику заболеваний и расстройств у людей и животных. Вещества для диагностики могут быть неорганическими химическими соединениями для исследования желудочно-кишечного тракта, органическими химическими соединениями для визуализации циркулирующей системы и печени и радиоактивными соединениями для измерения функционирования систем органов.
Лекарственные вещества - это вещества со свойствами, оказывающими активное лекарственное воздействие на человека и животных. Лекарства соединяются с другими материалами, такими как фармацевтические добавки для производства медицинских препараторов.
Лекарственные средства, отпускаемые по рецепту - это биологические или химические вещества для предотвращения, диагностики или лечения болезней или расстройств у человека и животных. Эти изделия распространяются по рецепту или с одобрения медиков, ветеринаров или работников аптек.
Наполнители - это инертные ингредиенты, которые соединяются с лекарственными веществами для создания продуктов со специальной дозировкой. Наполнители могут влиять на скорость абсорбции, растворения, метаболизма и распространения в организме людей и животных.
Лекарственные средства, отпускаемые без рецепта, - это медицинские препараты, продаваемые в розничном магазине или аптеке, которые не требуют рецепта или одобрения медиков, ветеринаров или работников аптек.
Фармация - это искусство и наука подготовки и распространения лекарств для предотвращения, диагностики и лечения болезней и расстройств у людей и животных.
Фармацевтика - это изучение метаболических процессов, связанных с абсорбцией, распространением, биотрансформацией и выводом лекарственных веществ из организма человека и животных.
Фармакологическая динамика - это изучение воздействия лекарственного вещества, связанное с его химической структурой, местом воздействия и биологическими и физиологическими последствиями, оказываемыми на людей и животных.
--------------------------------------------------------------------------------
Фармацевтическая промышленность - это важная составная часть системы здравоохранения во всем мире; она включает в себя многочисленные общественные и частные организации, которые проводят исследования, осуществляют разработку, производят и продают медикаменты для лечения людей и животных (Gennaro 1990). Фармацевтическая промышленность основана, в первую очередь, на научных исследованиях и разработках, связанных с лекарствами, которые предотвращают и лечат болезни и расстройства. Лекарственные вещества проявляют широкий спектр фармакологических и токсикологических свойств (Hardman, Gilman and Limbird 1996; Reynolds 1989). Современные научные и технологические достижения ускоряют процесс открытий и разработки новейших лекарственных препаратов с улучшенным терапевтическим воздействием и сниженными побочными эффектами. Специалисты молекулярной биологии, химики, медики и фармацевты постоянно усовершенствуют положительный эффект лекарственных средств, увеличивая силу и специальный характер их воздействия. Подобные достижения создают новые проблемы, связанные с охранной здоровья и повышением безопасности рабочих, занятых в фармацевтической промышленности (Agius 1989; Naumann et al. 1996; Sargent and Kirk 1988; Teichman, Fallon and Brandt-Rauf 1988).
На фармацевтическую промышленность влияют многие динамические, социальные и экономические факторы. Некоторые фармацевтические компании работают как на национальных, так и на международных рынках. Поэтому их деятельность регламентируется законодательством, положениями и актами, касающимися разработки и одобрения лекарственных препаратов, производства и контроля качества, маркетинга и продаж. (Spilker 1994). На фармацевтическую промышленность оказывают влияние академические, правительственные и промышленные научные учреждения, практикующие врачи и фармацевты, а также общественность. Работники сферы здравоохранения (например, врачи, дантисты, медицинские сестры, фармацевты и ветеринары), ведущие частную практику и работающие в больницах, клиниках, аптеках, могут прописать лекарства или порекомендовать, каким образом их следует принимать. Правительственные регулирующие положения и политика в отношении здравоохранения, касающаяся медицинских препаратов, испытывают на себе влияние общественности, групп защиты и частных интересов. Эти комплексные факторы влияют друг на друга и взаимодействуют друг с другом, оказывая влияние на открытия и разработку, производство, маркетинг и продажу лекарственных средств.
Основной движущей силой фармацевтической промышленности являются научные открытия и разработки в совокупности с токсикологическим и клиническим опытом (смотри рисунок 79.1). Между крупными организациями, которые в широком масштабе занимаются научными разработками, производством и контролем качества, маркетингом и сбытом, и небольшими организациями, концентрирующими свое внимание на некотором определенном аспекте, существует огромная разница. Большинство многонациональных фармацевтических компаний занимаются всеми этими видами деятельности; тем не менее, они могут специализироваться на одном аспекте, основываясь на локальных рыночных факторах. Академические, общественные и частные организации проводят научные исследования для открытия и разработки новых лекарств. Большой вклад в научные исследования в сфере разработки новых медицинских препаратов вносит биотехнология (Swarbick and Boylan 1996). Часто между научными организациями и крупными фармацевтическими компаниями заключаются соглашения о сотрудничестве, направленные на проведение исследований потенциала новых лекарственных веществ.
--------------------------------------------------------------------------------
Рис. 79.1 Разработка лекарств в фармацевтической промышленности
--------------------------------------------------------------------------------
Многие страны имеют специальные меры юридической защиты для запатентованных медикаментов и производственных процессов, известные как права на интеллектуальную собственность. На случай, когда юридические средства защиты ограничены или не существуют, имеются некоторые компании, которые специализируются в производстве и маркетинге непатентованных лекарств (Medical Economics Co. 1995). Фармацевтическая промышленность требует значительного объема капитальных вложений в связи с большими расходами, связанными с научными исследованиями и разработкой, одобрением регулятивными органами, производством, контролем качества, маркетингом и сбытом (Spilker 1994). Многие страны имеют пространные правительственные положения, касающиеся разработки и одобрения лекарственных средств для коммерческой продажи. Эти страны имеют строгие требования в отношении порядка производства для обеспечения целостности производства и качества, безопасности и эффективности фармацевтических изделий (Gennaro 1990).
Международная и национальная торговля, а также фискальная и денежная политика и практика оказывают влияние на порядок работы фармацевтической промышленности в отдельно взятой стране (Swarbick and Boylan 1996). Между развитыми и развивающимися странами существуют значительные различия в потребностях в фармацевтических средствах. В развивающихся странах, где широко распространено недоедание и преобладают инфекционные болезни, необходимы, прежде всего, пищевые добавки, витамины и противоинфекционные лекарства. В развитых странах, где основные заболевания связаны со старением и специфическими заболеваниями, наибольшим спросом пользуются желудочно-кишечные, противоинфекционные, диабетические и химико-терапевтические средства.
Производство лекарств для человека и животных характеризуется сходными научными исследованиями и производственными процессами; тем не менее, они отличаются терапевтическим воздействием и механизмом по их одобрению, распространению, маркетингу и сбыту (Swarbick and Boylan 1996). Ветеринарные врачи применяют медицинские препараты для контроля инфекционных заболеваний и организмов-паразитов у сельскохозяйственных и домашних животных. Для этой цели широко используются вакцины, противоинфекционные и антипаразитарные лекарственные препараты. Пищевые добавки, антибиотики и гормоны широко распространены в современном сельском хозяйстве для содействия росту и улучшению здоровья сельскохозяйственных животных. Научные исследования и разработка лекарственных средств для людей и животных часто ведутся совместно из-за совпадающих потребностей в контроле инфекционных агентов и болезней.
Опасные промышленные химические вещества и соответствующие лекарственные препараты
В фармацевтической промышленности открыто, разработано и применяется большое количество разных биологических и химических веществ. (Hardman, Gilman and Limbird 1996; Reynolds 1989). Некоторые производственные процессы аналогичны в фармацевтической, биохимической и синтетической органической химической промышленности; однако фармацевтическая промышленность отличается большим разнообразием, меньшим масштабом и специфическими видами применения. Поскольку первичная цель состоит в производстве медицинских препаратов, имеющих лечебный эффект, многие вещества, получаемые в ходе научных исследований, разработок и производства в сфере фармации опасны для здоровья трудящихся. Необходимо применять соответствующие меры контроля для защиты работников от промышленных химических веществ и лекарственных средств во время многочисленных научных исследований, операций, связанных с производством и контролем качества (Международная организация труда 1983; Naumann et al. 1996; Teichman, Fallon and Brandt-Rauf 1988).
Фармацевтическая промышленность использует биологические вещества (например, бактерии и вирусы) для многих целей, например, при производстве вакцин, для процессов ферментации, получения продуктов на основе крови и биотехнологии. Аспекты, связанные с биологическими веществами не затрагиваются из-за их уникальных фармацевтических приложений. Тем не менее, эти вопросы широко освещаются в других источниках (Swarbick and Boylan 1996). Химические вещества могут быть подразделены на промышленные химикаты и вещества, связанные с лекарственными средствами. (Gennaro 1990). Сюда могут относиться сырье, полуфабрикаты и готовая продукция. Особые ситуации возникают тогда, когда промышленные химические вещества или лекарственные препараты используются в лабораторных научных исследованиях, при контроле качества и контрольных анализах, инжиниринге и обслуживании, или, когда они образуются в качестве подобных продуктов или отходов.
Промышленные химические вещества
Промышленные химические вещества используются при проведении исследований, разработке активных лекарственных средств и производстве однородных веществ и готовых фармацевтических продуктов. К органическим и неорганическим химикатам можно отнести сырье, использующееся в качестве реактивов, катализаторов и растворителей. Использование промышленных химических веществ определяется производственным процессом и операциями. Многие из этих материалов могут быть опасными для рабочих. Поскольку воздействие, оказываемое на работников промышленными химическими веществами, может быть опасным, правительственными, техническими и профессиональными организациями (ACGIH 1995) были установлены производственные лимиты воздействия, такие как предельные допустимые уровни.
Вещества, связанные с лекарственными средствами
Вещества, активные с фармакологической точки зрения, могут быть подразделены на природные продукты и синтетические лекарственные средства. Природные продукты производятся из растительных и животных источников, в то время как синтетические лекарственные препараты производятся на основе микробиологической и химической технологии. Антибиотики, стероиды и пептидные гормоны, витамины, энзимы, простагландины и феромоны являются важными природными продуктами. Научные исследования концентрируют свое внимание все больше и больше на синтетических веществах из-за последних научных разработок в молекулярной биологии, биохимии, фармакологии и компьютерной технологии. Таблица 79.1 показывает основные фармацевтические вещества.
--------------------------------------------------------------------------------
Таблица 79.1 Основные категории фармацевтических веществ
Центральная нервная система
Почечная и сердечно- сосудистая
система
Желудочно-кишечная
система
Противоинфекционные средства и
органы-мишени
Иммунная система
Химиотерапия
Кровь и кроветворные органы
Эндокринная система
Болеутоляющие средства
· Параоксиацетанилид
· Салицилат
Средства наркоза
· Общего и местного
Противосудорожные средства
· Барбитуаты
· Бензодиазепин
Препараты против мигрени
· Бета адренергические блокирующие вещества
· Рецепторные противодействующие вещества серотонина
Наркотики
· Препараты опия
Противодиабетические средства
· Биганиды
· Ингибиторы глюкозидазы
· Инсулины
· Сульфотрифоры
Сердечные средства
· Блокирующие адренергические вещества
· Стимулирующие вещества
· Ингибиторы ангиотенсины
· Антиаритмические средства
· Блокирующие канал кальция вещества
· Мочегонные средства
· Сосудорасширяющие средства
· Вещества, снижающие тонус сосудов
Желудочно-кишечные средства
· Антадиды
· Средства, ликвидирующие скопление газов
· Средства против диареи
· Противорвотные средства
· Противоспазматические средства
· Легкие слабительные средства
· Простагландины
Систематические противоинфекционные лекарства
· ВИЧ-терапия
· Амебициды
· Антигельминтные средства
· антибиотики
· Антифунгины
· Средства против малярии
· Сульфонамиды
· Цефалоспорины,
пенициллины,
тетрациклины, и пр.
Средства для лечения заболеваний дыхательных путей
· Противокашлевые средства
· Бронхолитические средства
· Противоотечные средства
· Отхаркивающие средства
Болеутоляющие средства
· Нестероидные противовоспалительные вещества
Модификаторы биологической реакции
· Альфа ингибиторы протеиназа
· Антитоксины
· Иммунная сыворотка
· Анатоксин
· Вакцины
Антифиброзные средства
Противоопухолевые средства
· Вспомогательная терапия
· Алкилирующие вещества
· Антибиотики
· Антиметаболиты
· Гормоны
· Иммуномодуляторы
Модификаторы крови
· Антикоагулянты
· Противотромбозные средства
· колонизирующие стимулирующие средства
· гематитные средства
· кровеостанавливающие средства
· Плазменные частицы
Сосудорасширяющие средства
· Церебральные сосудорасширяющие средства ·
Диагностика
· Адренокортикальные стероиды
· Глюкокортикоиды
· Гондотропины
· Гипотоламная дисфункция
· Тестирование тироидной функции
Гормоны
· Кортикостероидные ингибиторы надпочечников
· Анаболические стероиды
· Андрогены
· Эстрогены
· Гонадотропины
· Гормон роста
· Прогестерон
· Соматостотин
Психотерапевтические средства
· Вещества, снижающие беспокойство
· Антидипрессанты
Седативные и снотворные средства
· Барбитураты
· Бензодиазепин
Средства для кожи и слизистых оболочек
· Средства против угрей
· Аллерганы
· Противоинфекционные средства
· Противоожеговые средства
· Смягчающие средства
Вещества для мочевого тракта
· Противоинфлективные средства
· Противоспазматические средства
Вагинальные препараты
· Противогрибковые средства
Иммунорасширяющие и иммуноблокирующие средства
Лечение рассеянного склероза
Простагландины
--------------------------------------------------------------------------------
В фармацевтическом производстве сочетаются активные лекарственные вещества и инертные материалы для производства медицинских препаратов, имеющих специальную дозировку (например, таблеток, капсул, жидкостей, порошков, кремов и мазей) (Gennaro 1990). Лекарства можно подразделить на основе производственных процессов и их терапевтического воздействия (EPA 1995). Лекарства применяются строго предписанным путем (внутрь, в виде инъекций, подкожным путем) и в строго предписанных дозах, в то время как работники могут быть подвержены влиянию лекарственных веществ путем случайного вдыхания пыли и паров, находящихся в воздухе, или путем заглатывания загрязненных продуктов и напитков. Токсикологами и гигиенистами производства разработаны предельные нормы производственного воздействия для обеспечения контроля воздействия, которое оказывают на работников лекарственные вещества (Naumann et al. 1996; Sargent and Kirk 1988).
Лекарственные средства (например, связующие вещества, ароматизирующие и объемоувеличивающие вещества, консерванты и антиоксиданты) смешиваются с активными лекарственными веществами, обеспечивающими желательные и фармакологические свойства в изделиях, имеющих определенную дозировку. (Gennaro 1990). Многие лекарственные средства не имеют или имеют ограниченное терапевтическое значение и сравнительно не опасны для работников во время разработки и производства лекарств. К этим материалам можно отнести антиоксиданты и консерванты, вещества для окраски, придания вкуса и разбавления, эмульгаторы и суспендирующие вещества, мазевые основания, фармацевтические растворители и наполнители.
Фармацевтическое производство, связанные с ним опасности и меры предосторожности на рабочих местах
Фармацевтическое производство подразделяется на базовое производство лекарственных веществ, не имеющих специальной дозировки, и фармацевтическое производство изделий с определенной дозировкой. Рис. 79.2 иллюстрирует производственный процесс.
--------------------------------------------------------------------------------
Рис. 79.2 Производственный процесс в фармацевтической промышленности
--------------------------------------------------------------------------------
В базовом производстве лекарственных препаратов, не имеющих специальной дозировки, могут использоваться три основных вида процессов: ферментация, синтез с использованием органической химии и биологическая и природная экстракция (Theodore and McGuinn 1992). Эти производственные процессы могут иметь форму выпуска отдельными сериями, непрерывного выпуска или комбинации этих процессов. Антибиотики, стероиды и витамины производятся посредством ферментации, в то время как многие новые лекарственные вещества изготавливаются при помощи органического синтеза. Исторически сложилось, что большинство лекарственных веществ извлекались из природных источников, таких как растения, животные, грибки и другие организмы. Природные лекарственные средства имеют разнообразные лекарственные свойства и их сложно производить в коммерческих объемах из-за их сложного химического состава и ограниченной силы.
Ферментация
Ферментация - это биохимический процесс, использующий определенные микроорганизмы и микробиологические технологии для производства химического продукта. Серийные процессы ферментации включают три основных этапа: подготовка прививочного материала и семян, ферментация, и получение и изоляция продукта (Theodore and McGuinn 1992). Схематическая диаграмма процесса ферментации приведена на рисунке 79.3. Подготовка прививочного материала начинается с отбора проб спор из микробного вида. Этот вид специальным образом культивируется, очищается и выращивается с использованием микробиологических методов для получения желаемого продукта. Споры микробного вида активируются при помощи воды и питательных веществ в теплых условиях. Клетки культуры выращиваются через серию пластинок агар-агара, тестирующих трубок и склянок при контролируемых условиях окружающей среды для создания плотной суспензии.
--------------------------------------------------------------------------------
Рис. 79.3 Диаграмма процесса ферментации
--------------------------------------------------------------------------------
Клетки переносятся в резервуар с семенами для дальнейшего роста. Резервуар с семенами - это маленький сосуд для ферментации, предназначенный для оптимизации роста прививочного материала. Клетки из резервуара с семенами передаются в паровой стерильный производственный ферментер. В сосуд добавляются специальные питательные добавки и чистая вода для начала процесса ферментации. Во время аэробной ферментации содержание ферментера нагревается, взбалтывается и проветривается посредством перфорированной трубки или разбрызгивателя при поддержании оптимального потока воздуха и температуры. После того, как биохимические реакции закончились, питательная среда ферментации фильтруется для отделения микроорганизмов или мицелия. Лекарственный продукт, который может присутствовать в фильтрате или в мицелии, собирается посредством нескольких шагов, таких как экстракция растворителя, осаждение, ионный обмен и абсорбция.
Обычно растворители, используемые для экстракции продукта (таблица 79.2), могут быть извлечены; однако небольшие порции остаются в производственных сточных водах в зависимости от их растворимости и дизайна производственного оборудования. Осаждение - это метод отделения лекарственного вещества от водной питательной среды. Лекарственное вещество отделяется от питательной среды и твердого осадка. Медь и цинк - это вещества, которые обычно выпадают в осадок в этом процессе. Ионный обмен или абсорбция отделяют продукт от питательной среды путем химической реакции с твердыми материалами, такими как смолы или активированный уголь. Лекарственный продукт отделяется от твердой фазы при помощи растворителя, который может быть удален путем испарения.
--------------------------------------------------------------------------------
Таблица 79.2 Растворители, используемые в фармацевтической промышленности
Растворители
Процессы
Ацетон
C
Ф
Б
Ацетонитрил
C
Ф
Б
Аммиак (водный раствор)
C
Ф
Б
n-Амилацетат
C
Ф
Б
Амиловый спирт
C
Ф
Б
Анилин
C
Бензол
C
2-Бутанон (MEK)
C
n-Бутилацетат
C
Ф
n- Бутиловый спирт
C
Ф
Б
Хлорбензол
C
Хлороформ
C
Ф
Б
Хлорметин
C
Циклогексан
C
o-Дихлорбензол (1,2-Дихлорбензол)
C
1,2-Дихлорэтан
C
Б
Диэтиламин
C
Б
Диэтиловый эфир
C
Б
N,N-Диэтилацетамид
C
Диметиламин
C
N,N-Диметиланилин
C
N,N-Диметилформамид
C
Ф
Б
Диметилсульфоксид
C
Б
1,4-Диоксан
C
Б
Этанол
C
Ф
Б
Этилацетат
C
Ф
Б
Этиленгликоль
C
Б
Формальдегид
C
Ф
Б
Формамид
C
Фурфураль
C
n-Гептан
C
Ф
Б
n-Гексан
C
Ф
Б
Изобутиралдегид
C
Изопропанол
C
Ф
Б
Изопропилацетат
C
Ф
Б
Изопропил эфир
C
Б
Метанол
C
Ф
Б
Метиламин
C
Метоксиэтанол
C
Ф
Хлористый метилен
C
Ф
Б
Метилформиат
C
Метил изобутил кетон (MИБK)
C
Ф
Б
2-Метилпиридин
C
Лигроин
C
Ф
Б
Фенол
C
Ф
Б
Полиэтиленгликоль 600
C
n-Пропанол
C
Б
Пиридин
C
Б
Тетрагидрофуран
C
Толуол
C
Ф
Б
Трихлорфлорметан
C
Триэтиламин
C
Ф
Ксилолы
C
C = химический синтез, Ф =Ферментация, Б = Биологическая или природная экстракция.
Источник: EPA 1995.
--------------------------------------------------------------------------------
Здоровье и безопасность работников
Опасность для здоровья работников могут представлять движущиеся части машин и оборудование; высокое давление пара, горячая вода, нагретые поверхности и высокая температура окружающей среды на рабочих местах; вызывающие коррозию и раздражающие химические вещества; тяжелый ручной труд, связанный с материалами и оборудованием; высокие шумовые уровни. Воздействие на рабочих со стороны паров растворителей возникает при извлечении или изолировании продуктов. Сольвенты могут оказывать воздействие на рабочих в результате процесса фильтрации при использовании незакрытого оборудования и образовании летучих выбросов из насосов, клапанов и многочисленных станций во время этапов экстракции и очистки. Поскольку изоляция и рост микроорганизмов являются основополагающими факторами для ферментации, биологическая опасность сокращается путем использования непатогенных микробов, использования закрытого оборудования и обработки питательной среды перед ее ликвидацией.
Вообще, при ферментации проблемы, связанные с обеспечением производственной безопасности, играют меньшее значение по сравнению с операциями органического синтеза, поскольку ферментация основана, главным образом, на водной химии и требует герметичности процесса во время экстракции сольвента; тем не менее, воспламеняемость растворителей снижается путем растворения водой во время этапов фильтрации и извлечения. Угрозу безопасности (т.е. тепловые ожоги) могут представлять большие объемы сжатого пара и горячей воды, связанные с процессами ферментации.
Химический синтез
Процессы химического синтеза используют органические и неорганические химические вещества при серийном производстве лекарственных препаратов с уникальными физическими и лекарственными свойствами. Обычно проводится серия химических реакций в многоцелевых реакторах. Продукты изолируются при помощи экстракции, кристаллизации и фильтрации (Kroschwitz 1992). Готовые вещества обычно высушиваются, измельчаются и смешиваются. Установки, оборудование и средства для органического синтеза сопоставимы в фармацевтической и тонкой химической промышленности. Схематическая диаграмма процесса органического синтеза приводится на рис. 79.4.
--------------------------------------------------------------------------------
Рис. 79.4 Диаграмма процесса органического синтеза
--------------------------------------------------------------------------------
Фармацевтическая химия становится все более комплексной с многоэтапной обработкой, при которой продукт с одной стадии становится исходным материалом для следующей стадии до тех пор, пока не будет синтезировано готовое лекарственное вещество. Однородные химикаты, которые являются промежуточными при производстве готового продукта, могут передаваться между установками органического синтеза по разным техническим, финансовым и юридическим соображениям. Большинство промежуточных веществ и продуктов производятся через серию реакций на основой кампании. Производственные процессы длятся в течение нескольких моментов времени, прежде чем материалы, оборудование и другие средства изменяются для подготовки к новому процессу. Многие установки органического синтеза в фармацевтической промышленности сконструированы таким образом, чтобы максимизировать производственную гибкость за счет разнообразия и сложности современной медицинской химии. Это достигается за счет строительных средств и оборудования для процесса установки, которые в дополнение к прочим своим рабочим характеристикам могут быть модифицированы для новых производственных процессов.
Многоцелевые реакторы - это первичное перерабатывающее оборудование в производстве органического синтеза (см. Рис. 79.5). Они представляют собой укрепленные сосуды под давлением с внутренней оболочкой из нержавеющей стали, стекла или металлического сплава. Характер химических реакций и физические свойства материалов (например, реактивные, едкие, воспламеняемые) определяют дизайн, характеристики и конструкции реакторов. Многоцелевые реакторы имеют внешние оболочки и внутреннюю обмотку, которые заполняются охлаждающей водой, паром или химикатами со специальными теплопередающими свойствами. Оболочка реактора нагревается и охлаждается в зависимости от требований химических реакций. Многоцелевые реакторы имеют мешалки, дефлекторы и множество входных и выходных отверстий, подсоединяющих их к другим производственным сосудам, оборудованию или линиям, подающим химическое сырье. Для измерения и контроля химических процессов в реакторах они оборудованы приборами, чувствительными к изменению температуры, давления, веса. Реакторы могут эксплуатироваться при высоких или низких давлениях близких к вакууму в зависимости от их инженерной конструкции, характеристик и требований химического процесса.
--------------------------------------------------------------------------------
Рис. 79.5 Диаграмма химического реактора органического синтеза
--------------------------------------------------------------------------------
Теплообменники подсоединены к реакторам для нагрева и охлаждения реакции и конденсации паров растворителей, когда они нагреваются выше точки кипения, создавая отток или рециркуляцию сконденсированных паров. Устройство для контроля за уровнем загрязнения воздуха (например, газопромыватели и импинжеры) могут быть подсоединены к выхлопным трубам на производственных сосудах, которые снижают выбросы газа, пара и пыли. (EPA 1993). Летучие растворители и токсичные химические вещества могут выбрасываться в районе рабочих мест или в атмосферу, если они не контролируются во время реакции теплообменниками или устройствами по контролю за состоянием воздуха. Некоторые растворители (см. таблицу 79.2) и реагенты с трудом конденсируются, абсорбируются или адсорбируются посредством устройств по контролю за состоянием воздуха (например, метилен хлорид или хлороформ) из-за их химических или физических свойств.
Однородные продукты получаются и изолируются посредством процедур сепарации, очистки и фильтрации. Обычно эти продукты содержатся в маточном растворе в виде растворенных или взвешенных твердых частиц в смеси растворителя. Маточный раствор может передаваться между производственными сосудами или оборудованием по временным или постоянным трубкам или шлангам, при помощи насосов, инертных газов под давлением, вакуума или гравитации. Необходимо обращать внимание на передающие материалы из-за скорости реакции, критических температур или давлений, характеристик перерабатывающего оборудования и возможности протечек и разливов. Необходимы специальные меры предосторожности для минимизации статического электричества, если в производственном процессе используются или образуются воспламеняющиеся газы и жидкости. Загрузка воспламеняющихся жидкостей через погруженные, наклоненные трубки, заземление проводящих материалов, а также поддержание инертных газов внутри производственного оборудования снижают риск пожара или взрыва (Crowl and Louvar 1990).
Здоровье и безопасность работников
Производство, связанное с синтезом, создает много разных опасностей для здоровья и безопасности работников. Угрозу могут представлять движущиеся части машин, оборудования и труб, находящихся под давлением; тяжелая ручная работа с материалами и оборудованием; пар, горячие жидкости, нагретые поверхности и высокая температура воздуха на рабочих местах; небольшие помещения и опасные источники энергии (например, электричества); высокие шумовые уровни.
Риск острых и хронических заболеваний может быть вызван воздействием опасных химических веществ на работников во время процесса синтеза. Химические вещества, которые вызывают острое недомогание, могут повредить глаза и кожу, разъедать и вызывать раздражение тканей тела, вызывать возбуждение или аллергические реакции или быть удушающими газами, вызывающими удушье или дефицит кислорода. Химические вещества, которые могут вызвать хронические заболевания, могут быть причиной рака, повредить печень, почки или легкие, негативно сказаться на нервной, эндокринной, половой или других системах. Угрозу здоровью и безопасности можно контролировать путем применения соответствующих мер контроля (например, при помощи модификации процесса, технических средств контроля, методов управления, личных средств защиты и средств для защиты дыхательных путей).
Реакции органического синтеза могут представлять собой значительную угрозу безопасности в результате использования высоко опасных материалов, пожара, взрыва или неконтролируемых химических реакций, которые оказывают воздействие на окружающую среду вокруг установки. Меры предосторожности при производстве, связанном с органическим синтезом, могут носить комплексный характер. Они реализуются путем нескольких способов: исследования динамики химических реакций, свойств материалов, представляющих повышенную опасность, дизайн, использование и обслуживание оборудования и средств снабжения, обучение рабочего и инженерного персонала, готовность к чрезвычайным ситуациям и реакция со стороны местных жителей. Имеется техническое руководство по анализу опасностей производства и методов управления для сокращения рисков производства химического синтеза (Crowl and Louvar 1990; Kroschwitz 1992).
Биологическая и природная экстракция
Для извлечения веществ, обладающих лекарственным эффектом, могут перерабатываться большие объемы природных материалов, таких как растения и животный материал (Gennaro 1990; Swarbick and Boylan 1996). На каждом этапе процесса объемы материалов сокращаются серией определенных процессов до тех пор, пока продукт не будет получен. Обычно процессы происходят сериями, длящимися по несколько недель, пока не будет получено желательное количество готового продукта. Растворители используются для удаления нерастворимых жиров и масел, извлекая тем самым лекарственное вещество. Уровень рН (кислотности) раствора для экстракции и отходов может регулироваться путем их нейтрализации сильными кислотами или основаниями. Соединения металлов часто используются в качестве осаждающих реагентов, а соединения фенола - в качестве дезинфекторов.
Здоровье и безопасность работников
Некоторые работники могут страдать аллергическими реакциями или раздражением кожи в результате работы с некоторыми растениями. Животный материал может быть загрязнен инфекционными организмами, если не были приняты соответствующие меры предосторожности. Рабочие могут быть подвержены воздействию растворителей и едких химикатов во время процедур по биологической и природной экстракции. Риск пожара или взрыва может возникнуть в результате хранения, обработки и восстановления воспламеняющихся жидкостей. Угрозу безопасности рабочих представляют движущиеся механические элементы; горячий пар, вода, поверхности на рабочих местах; высокие шумовые уровни.
Вопросам производственной безопасности часто уделяется не слишком много внимания за счет больших объемов обработки растительных и животных материалов, а также незначительного использования растворителей для экстракции. Угроза пожара и взрыва, а также воздействия на рабочих со стороны сольвентов или разъедающих или раздражающих химикатов может возникнуть во время процедур экстракции и восстановления в зависимости от специфических химических характеристик и герметичности производственного оборудования.
Фармацевтическое производство дозированных форм
Лекарственные вещества, прежде чем они будут распространяться среди людей и предписываться животным, трансформируются в дозированные формы. Активные лекарственные вещества смешиваются с фармацевтическими добавками, такими как связывающие вещества, наполнители, ароматизаторы и вещества для увеличения объема, консерванты и антиоксиданты. Эти ингредиенты могут высушиваться, измельчаться, смешиваться, сжиматься и гранулироваться для достижения ими желательных свойств, прежде чем они будут производиться как окончательная препаративная форма. Широко распространенными формами дозировки являются таблетки и капсулы; другой традиционной формой дозировки являются стерильные жидкости для инъекций или офтальмологического использования. Рисунок 79.8 иллюстрирует операции, выполняемые типовой установкой при производстве дозированных фармацевтических препаратов.
--------------------------------------------------------------------------------
Рис. 79.8 Фармацевтическое производство препаратов, имеющих определенную дозировку
--------------------------------------------------------------------------------
Лекарственные смеси могут сжиматься посредством мокрой грануляции, непосредственного сжатия или сдавливания для получения желательных физических свойств перед использованием окончательной формулы готового лекарства. При мокрой грануляции активные ингредиенты и наполнители увлажняются водными растворами или растворами на основе сольвентов для образования необработанных гранул с увеличенными размерами частиц. Гранулы высушиваются, смешиваются с лубрикантами (например, стеаратом магния), дезинтеграторами или связывающими веществами, а затем сжимаются в таблетки. Во время непосредственного сжатия в металлическом штампе находится отмеренное количество лекарственной смеси, в то время как перфоратор выжимает таблетку. Лекарственные вещества, которые недостаточно устойчивы по отношению к мокрой грануляции или не могут быть подвергнуты прямому сжатию, проходят процедуру сдавливания. Сдавливание или сухая грануляция смешивает и позволяет выжимать довольно большие таблетки, которые приводятся к желательному размеру ячейки, а затем подвергаются дальнейшему сжатию до получения окончательного варианта таблетки. Смешанные и гранулированные материалы могут производиться в форме капсул. Твердые желатиновые капсулы высушиваются, отделываются, заполняются и соединяются на машинах по заполнению капсул.
Жидкости могут производиться в форме стерильных растворов для инъекции в тело или для глазного применения; жидкостей, суспензий и сиропов для орального приема; и настоек для кожи (Gennaro 1990). При производстве стерильных жидкостей для предотвращения микробиологического загрязнения и попадания частиц необходимо использовать герметическое производственное оборудование и очищенное сырье в условиях строго контролируемой окружающей среды. (Cole 1990; Swarbick and Boylan 1996).
Вспомогательные системы (например, вентиляция, пар, вода), производственное оборудование и поверхности на рабочих местах должны очищаться и обслуживаться таким образом, чтобы предотвратить и минимизировать загрязнение. Вода, нагретая до высоких температур и при высоких давлениях, используется для разрушения и фильтрации бактерий и других загрязнителей из стерильной подаваемой воды при производстве растворителей для инъекций. Парентеральные жидкости впрыскиваются в организм путем подкожного, внутримышечного или внутривенного применения. Эти жидкости стерилизованы сухим или влажным теплом при высоком давлении с применением фильтров, удерживающих бактерии. В то время как растворы жидкостей для приема внутрь или местного применения не требуют стерилизации, растворы для офтальмологического применения должны проходить стерилизацию. Подготовка жидкостей для приема внутрь осуществляется путем смешивания активных лекарственных веществ с растворителем или консервантом, чтобы затормозить рост плесени и бактерий. Жидкие суспензии и эмульсии производятся коллоидными машинами для дробления и гомогенизаторами, соответственно. Подготовка кремов и мазей осуществляется путем смешивания или соединения активных ингредиентов с вазелином, тяжелыми жирами или смягчающими веществами до упаковки их в металлические или пластические тюбики.
Здоровье и безопасность работников
Угроза здоровью и безопасности рабочих во время фармацевтического производства создается движущимися элементами машин (например, выступающими передаточными механизмами, ремнями и ручками) и опасными источниками энергии (например, источниками электрической, пневматической, тепловой и др. энергии); ручным трудом, связанным с материалами и оборудованием; паром под высоким давлением, горячей водой и нагретыми поверхностями; воспламеняющимися и едкими жидкостями; а также высокими шумовыми уровнями. Воздействие на рабочих со стороны переносимой по воздуху пыли представляет собой особую проблему, когда обрабатываются смеси, содержащие большие количества активных лекарственных веществ. Операции по мокрой грануляции, соединению и покрытию оболочкой могут быть очень опасны для рабочих с точки зрения воздействия паров растворителей.
Вопросы производственной безопасности касаются, в первую очередь, риска пожара или взрыва во время производства лекарственных форм определенной дозировки. Во многих этих операциях (например, гранулирование, смешивание, соединение и сушка) используются воспламеняющиеся жидкости, которые могут образовывать пожаро- и взрывоопасные газы. Поскольку некоторые виды фармацевтической пыли обладают очень высокой взрывоопасностью, необходимо исследовать их физические свойства перед обработкой. Сушка с псевдоожиженным слоем, дробление и медленное сжатие могут быть опасны, если они связаны с использованием взрывоопасных материалов. Технические решения и меры техники безопасности сокращают риски, связанные с взрывоопасными и воспламеняющимися жидкостями (например, использование герметического электрического оборудования и приспособлений, не пропускающих пары и пыль, заземления оборудования, герметичных контейнеров со сбросом давления и инертных газов)
Меры контроля
Предотвращение пожара и взрыва и противопожарная защита; закрытое выполнение процессов с опасными веществами, средствами, представляющими механическую опасность, высоким уровнем шума; растворение и местная вытяжная вентиляция; использование респираторов (например, масок от пыли и органических паров, и в некоторых случаях активных воздухоочистительных респираторов) и средств индивидуальной защиты; подготовка сотрудников по вопросам техники безопасности на рабочем месте и оперативным решениям по технике безопасности являются мерами контроля, применяемыми на всех разнообразных стадиях фармацевтического производства, описанных ниже. Отдельные этапы допускают замену более опасных материалов на менее опасные, где это возможно во время разработки и производства лекарственных средств. Также минимизация количества передач материала, работ, связанных с негерметичными или открытыми процессами обработки или отбором проб, сокращают вероятность того, что бы работники подвергались негативному воздействию.
Техническая конструкция и характеристики средств производства, производственного оборудования и средств снабжения могут предотвратить загрязнение окружающей среды и снизить воздействие на рабочих со стороны опасных веществ. Современные средства производства и оборудование фармацевтической промышленности сокращают экологические риски, а также риски связанные с ухудшением здоровья или угрозой безопасности, а также содействуют более совершенному ограждению от опасностей. Предотвращение воздействия на рабочих со стороны опасных веществ и фармацевтических изделий по важности можно приравнять к необходимости защиты работников от случайно загрязненного сырья и готовой продукции. Меры по технике безопасности, а также соблюдение порядка работы рассматриваются как дополнительные меры предосторожности.
Конструкция оборудования и технико-производственные вопросы
Техническая конструкция и характеристики фармацевтических приспособлений и производственного оборудования влияют на состояние здоровья и безопасность работников. Строительные материалы, производственное оборудование и методы ухода за оборудованием являются залогом чистоты рабочего места. Системы уменьшения концентрации загрязняющих веществ и местной вытяжной вентиляции контролируют летучие испарения и выбросы пыли во время производственных операций. Если используются воспламеняющиеся жидкости или пары, то необходимо использовать меры по предотвращению и защите от пожара и взрывов (например, оборудование и приспособления, не пропускающие пары и пыль, средства пожаротушения, детекторы огня и дыма и аварийная сигнализация). Для перемещения жидкостей между производственным оборудованием устанавливают системы хранения и обработки (например, сосуды для хранения, переносные контейнеры, насосы и трубы). Работа с опасными твердыми веществами и их обработка могут осуществляться в закрытом оборудовании и сосудах, отдельных больших контейнерах и герметичных барабанах и мешках. Изоляция или герметичное закрытие производственных средств оборудования и опасных материалов повышают безопасность рабочих. Угроза со стороны механических средств контролируется путем установки барьерных ограждений на движущихся частях машин.
Контроль за производственными средствами и оборудованием может осуществляться ручными и автоматическими средствами. На ручных линиях, операторы-химики снимают показания приборов и контрольного производственного оборудования и приспособлений возле производственного оборудования. На автоматизированных линиях контроль за производственным оборудованием, приспособлениями и контрольными устройствами осуществляется распределенными системами, позволяющими осуществлять дистанционный контроль из комнаты управление. Многие операции часто используются при загрузке или передаче материалов, выпуске и упаковке продуктов или при проведении обслуживания или при возникновении нестандартных условий. Должны быть подготовлены письменные инструкции, описывающие стандартные рабочие мероприятия, а также меры по технике безопасности для работников и контроля.
Проверка средств управления на рабочих местах
Средства управления на рабочих местах проходят периодическую оценку для защиты работников и минимизации загрязнения окружающей среды. Многие производственные процессы и элементы оборудования в фармацевтической промышленности проходят специальное утверждение для обеспечения качества продуктов (Cole 1990; Gennaro 1990; Swarbick and Boylan 1996). Аналогичные процедуры утверждения могут выполняться для средств управления на рабочих местах, чтобы обеспечить их эффективность и надежность. Периодически пересматриваются производственные инструкции и методы работы, обусловленные техникой безопасности. Профилактические мероприятия позволяют определить, когда может произойти неполадка производственного или технологического оборудования, тем самым предотвращая возможные проблемы. Обучение и контроль позволяют информировать и проводить обучение работников по вопросам экологических рисков, угрозы здоровью и безопасности. Программы проверки контролируют, поддерживаются ли рабочие условия, и выполняется ли порядок работы, соответствующий требованиям техники безопасности. Сюда относятся проверка респираторов, чтобы убедиться, что они должным образом подобраны, одеты и эксплуатируются. Аудиторские программы производят пересмотр систем управления для выявления, оценки и контроля за экологическими рисками, а также рисками нанесения ущерба здоровью и безопасности работников.
Операции фармацевтической установки
Взвешивание и распределение
В фармацевтической промышленности взвешивание и распределение твердых и жидких веществ являются очень широко распространенными операциями. (Gennaro 1990). Обычно рабочие распределяют материалы путем ручного зачерпывания твердых веществ и разлива или закачки жидкостей. В химическом производстве большого масштаба или при производстве препаратов определенной дозировки взвешивание и распределение часто осуществляются на складе. Из-за вероятности разливов, протечек и летучих паров во время взвешивания и распределения для защиты работников необходимо применять соответствующие меры контроля на рабочих местах. Взвешивание и распределение должно выполняться в закрытом помещении с хорошей вентиляцией, подающей воздух. Рабочие поверхности в местах, где взвешиваются и распределяются материалы, должны быть гладкими и герметичными, позволяющими осуществлять их необходимую очистку. Местные вытяжные вентиляции, оборудованные задними и боковыми вытяжными колпаками, предотвращают выброс в атмосферу загрязнителей при взвешивании и распределении пыльных твердых веществ или летучих жидкостей (Cole 1990). Взвешивание и распределение высоко токсичных материалов может потребовать дополнительных мер контроля, таких как ламинарные вентиляционные вытяжные колпаки или изолирующее снаряжение (например, скафандры или защитные камеры с перчатками) (Naumann et al. 1996).
Загрузка и выгрузка твердых и жидких веществ
В фармацевтическом производстве твердые вещества и жидкости часто загружаются и выгружаются из контейнеров и производственного оборудования. (Gennaro 1990). Загрузка и разгрузка материалов часто выполняется работниками вручную, хотя иногда используются и другие методы (например, гравитация, механические или пневматические системы подачи). Герметичное производственное оборудование, системы передачи и средства технического управления защищают работников от воздействия при загрузке и выгрузке высоко опасных материалов. Гравитационная загрузка из закрытых контейнеров и вакуумных, насосных систем и систем под давлением исключает летучие выбросы во время операций по загрузке или выгрузке. Местная вытяжная вентиляция с фланцевыми входными отверстиями улавливает летучую пыль и пары при выбросе их из открытых точек передачи.
Отделение жидкостей
Отделение жидкости производится в соответствии с их физическими свойствами (например, плотностью, растворимостью и смешиваемостью) (Kroschwitz 1992). Отделение жидкости обычно осуществляется при химическом производстве в больших масштабах и фармацевтическом производстве. Опасные жидкости должны транс